Melanome gehören zu den häufigsten Tumorarten bei jungen Erwachsenen. Obwohl sie nur 4% aller Hautkrebsfälle ausmachen, sind Melanome für 79% aller Todesfälle verantwortlich, die Hautkrebs zugeschrieben werden. Trotz der Fortschritte, die bei der Behandlung von Melanomen erzielt werden konnten (z. B. mit BRAF Inhibitoren), fallen PatientInnen letztlich den Resistenzmechanismen zum Opfer, die sich die Tumore angeeignet haben. Eine Reihe von Hinweisen belegt, dass insbesondere metastasierende Melanome starke metabolische Umsätze aufweisen, die dafür benötigt werden, die Zellproliferation und anabole Stoffwechselpfade anzufachen. Dieser gesteigerte Zellumsatz führt außerdem zu einem erhöhten Bedarf, die Redox-Homöostase aufrechtzuerhalten. Hier schlagen wir vor, die hohe metabolische und daher auch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die Stress hervorruft, als mögliche Achillesferse eines Melanoms zu analysieren. Eines der wichtigsten Regulative für Stressreaktionen bei Krebs ist NRF2. Es spielt eine zentrale Rolle als Zellschutz gegen oxidativen und xenobiotischen Stress.
Die Unterdrückung von NRF2 oder seiner Zielgene könnte die Sensitivität der Melanome gegenüber von ROS getriebener Apoptose wiederherstellen. Dieser Mechanismus könnte zudem Resistenzmechanismen verhindern, die häufig in metastasierenden Melanomen beobachtet werden, und die oft beobachtete Aktivierung von Endothelzellen, die Tumorzellen umgeben, ausschalten. Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine Kombination von hochmodernen Melanombehandlungen mit Verbindungen, die die Bildung von ROS Fresszellen hemmen, die Wirksamkeit von aktuellen Behandlungsstrategien verstärken. Hier werden wir CRISPR-basierte Methoden sowie pharmakologische Inhibition anwenden, um die mechanistische Rolle von NRF2 in Melanomzellen und auf Endothelzellen aufzuklären. Wir werden außerdem Erkenntnisse aus unserem Modell, die wir durch enge Zusammenarbeit mit Klinikern, die laufend Melanompatienten versorgen, gewonnen haben, vermitteln. Wir gehen davon aus, dass die Eliminierung der antioxidativen Reaktion durch Unterdrückung von NRF2 selbst oder seiner Ziele eine wirksame Waffe im Kampf gegen metastasierende Melanome ist.
Das Projekt wird von der Niederösterreichischen Forschungs- und Bildungsges.m.b.H (NFB) gefördert und in Kooperation mit der Medizinischen Universität Wien und der Karl Landsteiner Privatuniversität abgewickelt.
