Medizinische Biotechnologie

Mission

Der Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Entwicklung von innovativen experimentellen Strategien zur Identifizierung, Optimierung und vorklinischen Validierung von neuen synthetischen und biologischen Wirkstoffen, der Charakterisierung der biologischen Wirkmechanismen von bioaktiven Molekülen und der Analyse von Biomarkern.

Gegenwärtige Forschungsaktivitäten

1. Entwicklung von Krankheitsmodellen und Testmethoden

Unser Ziel ist die Entwicklung von komplexen in vitro Krankheitsmodellen für die Identifizierung und Optimierung von chemischen Leitstrukturen. Unsere Produktpalette umfasst eine Reihe von Zell- und Gewebe-basierten Modellen für Krebs und Erkrankungen des Immunsystems und der Haut. Dabei handelt es sich um konventionelle Zellkultur auf Plastik und Filter, drei-dimensionale (3D) Sphäroide, mit oder ohne Einbettung in natürliche oder synthetische extrazelluläre Matrix (ECM), heterotypische 3D Kulturen bestehend aus Tumor- und Stromazellen und miniaturisierte Tumorgewebe, die aus resektierten Proben und Biopsien konstruiert werden.

Parallel dazu werden biologische Testmethoden entwickelt, mit denen wichtige physiologische und phenotypische Parameter in den Modellen analysiert werden können. Mit Hilfe biophysikalischer und Fluoreszenz- und Lumineszenz-basierter Messungen kann Proliferation, Zellwachstum, Apoptose, Nekrose, Seneszenz und Zelldifferenzierung quantitativ erfasst werden. Viele der Methoden sind für Hochdurchsatz-Screenings einsetzbar oder können für Bioimaging und Phänotyp-basierte Wirkstofftestung verwendet werden (high-content phenotype-based drug discovery).

Für die Erforschung der Wirkungsweise von bioaktiven Molekülen haben wir eine Reihe von Reporter Zelllinien etabliert, mit denen unter anderem die Aktivität von Signalwegen wie NFkB, AP1, Forkhead Box Transkriptionsfaktoren, TCF/LEF und SMAD bestimmt werden können. Zusätzlich analysieren wir die Dynamik von posttranslationalen Modifikationen mittels Immunoblotting, ELISA, Protein-Arrays und in situ Bioimaging. Viele Zelllinien sind genetisch charakterisiert und erleichtern dadurch die Identifizierung der biologischen Wirkmechanismen von bioaktiven Substanzen (Oncogene Addiction, Synthetic Lethality).

Umfangreiche experimentelle Analysen des Genoms und Proteoms der erkrankten Zellen und Gewebe werden in Kooperation mit unseren Partnern aus der Industrie und Akademia durchgeführt. Durch diese Analysen können Genotyp-Wirkstoff Zusammenhänge identifiziert und neue Wege in der personalisierte Medizin beschritten werden.

2. Peptid Therapeutika

Biologische Systeme funktionieren und kommunizieren mit Hilfe komplexer Signalwege, die fast alle auf die Interaktion und das Zusammenspiel von Proteinen zurückzuführen sind. Daher hat die spezifische Inhibierung oder Aktivierung von Proteinwechselwirkungen für die meisten humanen Erkrankungen eine große therapeutische Relevanz. Peptide und davon abgeleitete niedermolekulare Substanzen können die Protein-Protein Interaktionen mit hoher Selektivität und Spezifität modulieren. Sie zeigen eine hohe klinische Wirksamkeit und eine vergleichsweise geringe Toxizität.

In Zusammenarbeit mit unseren Partnern haben wir in den letzten Jahren eine F&E Forschungsplattform für die therapeutische Peptidentwicklung aufgebaut (Figure 2). Mit Hilfe von zwei komplementären Technologieschienen, dem in silico Protein-Engineering und dem Hochdurchsatz Screening, können wir Peptide mit hoher Stabilität und Affinität herstellen.

A. Molekulares Modeling und Design

Im rationalen und Hypothesen-getriebenen Ansatz benutzen wir Computersimulierungen, um Peptide zu identifizieren, die spezifisch an Krankheits-relevante Zielproteine andocken und ihre Aktivität blockieren. Ausgangspunkt sind Daten aus NMR und Röntgenstrukturanalysen, mit deren Hilfe die Proteine und ihre Interaktionen beschrieben werden können. Wichtige Methoden der Analyse sind (A) Ligand-Rezeptor Interaktionsmatrizen, (B) in silico Mutagenese Studien, (C) Konformationsstudien von Peptidliganden und (D) Protein-Peptid Docking.

B. Molekulares Screening

Für die kombinatorischen Screening-Methoden ist a priori keine Kenntnis der interagierenden Proteine notwendig. Um erste Hits zu generieren verwenden wir Yeast two-Hybrid (HTS-Y2H) oder Phage Display Technologien. Um hochaffine Leitpeptide zu finden, verwenden wir integrative und iterative Zyklen des Screenings, der chemischen Derivatisierung (Einfügen funktioneller Gruppen, intramolekulare Zyklisierung), dem molekularen Modeling und dem biologischen Testen der Wirksamkeit (in vitro Evolution). Mit den Methoden der Medizinalchemie werden aus diesen Peptiden niedermolekulare chemischen Verbindungen abgeleitet, die verbesserte pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.

Figure 1: F&E Plattform Peptide Therapeutics

3. Auftragsforschung

Als Fachhochschule sind wir in vielen Bereichen der angewandten biotechnologischen Forschung an Zusammenarbeiten mit der Industrie interessiert. Das große Portfolio an Zellmodellen und biologischen Testmethoden ermöglicht es uns, maßgeschneiderte F&E Projekte mit der Industrie durchzuführen. Dazu zählt unter anderem die Testung von definierten Biopharmazeutika, Nahrungs- ergänzungsmitteln und potentiellen Umweltgiften.

Zusätzlich bieten wir an, Instrumente und Geräte des zellbiologischen,  genetischen und immunologischen Forschungsbereiches noch vor ihrer Markteinführung in einem Probebelauf zu evaluieren und auf ihre Schwachstellen zu untersuchen.